ROP, gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde çocukluk çağı körlüklerinin en önemli sebeplerindendir. Kısaltılmış adı, İngilizce ‘Retinopathy Of Prematurity’ ifadesini oluşturan kelimelerin ilk harflerinden kurulu bir akronimdir. Türkçe’de hastalığın açık adı sıklıkla ‘Prematüre Retinopatisi’ olarak ifade edilmektedir. Söylenirken bu yönde bir amaç taşınmasa da bu ifade, hastalıkta suçlu faktörün ‘prematüre bebeğin kendisi’ imiş gibi bir anlam taşıyabilmektedir. Oysa hastalık isimlerinin hastalığın bilinen sebebine atıf yapması daha doğrudur. Örneğin diyabetik retinopati terimi retinopatinin sebebinin diyabet olduğunu söyler ki Türkçe’de daha güzel bir anlatımla diyabet retinopatisi olarak ifade etmek daha doğrudur. Nitekim ROP akroniminin asıl anlamına da sadık kalmak kaydıyla Türkçe karşılığının ‘Prematürite Retinopatisi’ ya da daha güzel bir anlatımla ‘Prematürelik Retinopatisi’ olması daha uygundur.
Hastalık ilk kez 1942’de Terry tarafından “Retrolental Fibroplazi (RLF)” adıyla tanımlanmıştır.1 Retrolental fibroplazi, hastalığın son evresini ifade etmektedir. Hastalığın patojenezine ilişkin hiperoksinin olası rolüne ilk kez 1951’de Campbell’in dikkat çekmesine kadar, primer veya anneden geçen enfeksiyon, vitamin E başta olmak üzere çeşitli vitaminlerin ve demirin eksikliği olası patojenler olarak sorumlu tutulmuştur.2-4
Zamanla Campbell,2 Crosse ve Evans5, oksijenin, hastalığın patojenezinde rolü olduğunu retrospektif ve prospektif olarak ortaya koyup Ashton6 bu klinik tespitleri yüksek oksijen konsantrasyonlarına maruz kalan kedi yavrularında RLF oluşturmayı başararak deneysel olarak kanıtlayınca, preterm bebeklerde oksijen kısıtlaması esansiyel kabul edilmeye başlanmıştır. Takip eden yıllarda oksijen kısıtlaması RLF’de dramatik bir azalma sağlamış ancak bu kez prematüre bebeklerde beyin hasarı ve ölüm oranlarında ciddi artışlar ortaya çıkmıştır. Cross, oksijen kısıtlaması yapılan bu dramatik süreci “O dönemde Amerika Birleşik Devletleri’nde RLF gelişmesi önlenen her bir bebek için 16 bebeğin öldüğü öngörülmektedir!” şeklinde özetlemiştir.7 Yani bir bakıma aslında RLF gelişebilecek bebekler yaşamamış ve bu nedenle de RLF görülmemiştir. Akabinde, daha rasyonel bir oksijen tedavisi süreci yeniden başlamış ancak RLF de yeniden ortaya çıkmıştır.14 1970-80li yıllarda, kan oksijen seviyesinin çok iyi bir şekilde takip edilmesini sağlayan sofistike tekniklerin gelişmesine rağmen RLF giderek artmaya devam etmiş ve nihayet 1981’de Phelps, prematüelik retinopatisi (ROP) insidansının hem göreceli hem de mutlak olarak arttığını ortaya koyarken ilk kez ROP terimini kullanmıştır. Bu tarihten sonra RLF teriminin kullanımı terk edilmiş hastalık ROP adıyla anılır olmuştur.
Tüm dünyada preterm doğum hızı yaklaşık %11 (Avrupa’nın bazı bölgelerinde olduğu gibi %5 ila Afrika’nın bazı bölgelerinde görüldüğü gibi %18 aralığında) olarak tahmin edilmektedir. Bu preterm doğumların %84’ü 32 ila 36 gestasyon haftalık (GH), %10’u 28 ila 10-11
Amerika Birleşik Devletleri’nde her yıl 550 000 (beşyüzellibin) prematüre bebek doğmaktadır. 2011 yılında tüm canlı doğumların yaklaşık %11.7’si <37GH, %2’si 12
Türkiye İstatistik Kurumu’nun 16 Nisan 2014 tarihinde yayımladığı doğum istatistikleri verilerine göre Türkiye’de canlı doğan bebek sayısı 2012 yılında 1 286 828 iken bu sayı %0,3 azalarak 2013 yılında 1 283 062 olmuştur. Doğan bebeklerin 2013 yılında %51’ini erkek, %49’unu kız çocuklar oluşturmuştur.13
Bu verilere göre Türkiye’de, kabaca tüm canlı doğumların yaklaşık %10’u prematüre doğum kabul edilirse, 2013 yılında yaklaşık 130 000 (yüzotuzbin) adet prematüre bebek doğmuştur.
Prematüre doğanlarda ROP insidansı ve ciddiyeti, gestasyon yaşı (haftası) (GH) ve doğum kilosu azaldıkça, artmaktadır.14-15 Bir çalışmada, tek bir merkezde 1989-1997 yılları arasında doğan 951 preterm (<37GH) infantta, %21 oranında ROP, %5 oranında ise ciddi ROP (Evre 3 ve üzeri) gözlemlenmiştir.14 Amerika Birleşik Devletleri’nde yapılan çok merkezli bir çalışmaya göre Ekim 2000-Ekim 2002 döneminde, doğum kilosu 27 ila 31 hafta arası ve ≤27 hafta olanlarda sırasıyla %8, %19 ve %43 olarak izlenmiştir.16
Gelişmiş ülkelerde yapılan bu çalışmalara göre ≥32 hafta doğmuş bebekler, ROP geliştirme yönünden risk altında değildir. Ayrıca >28GH doğmuş bebeklerin ROP geliştirenlerinin çoğunda ROP hafif düzeydedir ve tedavi gerektirmez. Oysa gelişmekte olan ülkelerde ROP geliştiren infantlar hem daha kilolu hem de öngörülenden daha büyük gestasyon yaşına (GH) sahip bebeklerdir. Düşük, orta ve ileri düzeyde gelişmiş ülkelerde yapılan bir çalışmada gösterilmiştir ki ciddi ROP geliştiren infantların ortalama doğum ağırlığı gelişmekte olan ülkelerde, gelişmiş ülkelere kıyasla anlamlı düzeyde daha yüksek (900 grama karşı 750 gram) olmaktadır. Benzer biçimde ciddi ROP geliştiren bebeklerin ortalama gestasyon yaşı da gelişmekte olan ülkelerde, gelişmiş ülkelere kıyasen daha yüksek (26-35.5 gestasyon haftasına karşı 25 gestasyon haftası) kalmaktdır.17
Nitekim Akçakaya ile birlikte Göztepe Eğitim Araştırma Hastanesi olgu serisi üzerinde yapmış olduğumuz bir araştırmada, gelişmiş ülkelerin literatür verilerine kıyasla ülkemizde ROP insidansının rölatif olarak daha matür ve daha kilolu bebeklerde de yüksek olduğunu saptamış ve ülkemiz için ideal tarama muayenesinin 18 Benzer şekilde Akman ve ark.larının Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi olgu serisi üzerinde yapmış oldukları bir araştırmada, gestasyon yaşı 35-37 GH arasında olan infant serisinde bile %9.1 oranında ROP saptanmış ancak hiç birisi tedavi gerektirecek ciddiyete ilerlememişken, gestasyon yaşı 32-34 GH arasında olan infantlarda %25 oranında ROP saptanmış ve %3.1’ine tedavi gerekmiştir. Bu verilerle Akman ve ark.ları da gelişmekte olan ülkelerde, gelişmiş ülkelerin tarama kriterlerinin yeterli olmayacağına, bu ülkelerde tarama muayenesinin doğum yaşı 19
ROP, retinanın vaskülogenezinde ortaya çıkan bir aksama olduğu için öncelikle gözün normal vaskülarizasyon sekansının hatırlanması gerekir. Gestasyonun 16.haftasından evvel retinada hiç damar bulunmamaktadır. Retinanın vaskülarizasyonu gestasyonun 15 ila 18. haftaları civarında başlar; yaklaşık 36. haftada nazal retina, 40. haftada temporal retina vaskülarizasyonunu tamamlar. Bu sürecin normal işleyememesi klinikte ROP hastalığı olarak karşımıza çıkar.
ROP’un patojenezi tamamen anlaşılmamışsa da öteden beri 2 ana teori kabul görmüştür. Birincisi Kretzer ve Hittner’in “mezenkimal spindle hücre teorisi”dir. Bu teori, retinadaki mezenkimal iğsi (spindle) hücrelerin, ekstrauterin koşullarda, intrauterin oksijen seviyesine kıyasla göreceli bir hiperoksiye maruz kalması sonrasında, boşluklu-bağlantılar (gap-junctions) geliştirdiklerini ve ortaya çıkan bu gap-junction’lar nedeniyle normal vasküler gelişimin bozulduğunu söyler.20 Daha çok kabul gören ikinci teori ise Smith ve Ashton’un bifazik teorisidir ve ROP’un 2 fazlı bir patogenezle ortaya çıktığını ileri sürer: İlk safhada hasar oluşturan faktör -ki bu hipoksi, hiperoksi veya hipotansiyon olabilir- serbest radikal oluşumu yoluyla normal retina anjiogenezini sekteye (disrüpsiyon) uğratmaktadır. İkinci safhada sekteye uğrayan bu süreç ya normal olarak gelişimine devam etmekte ya da retinadan vitreus içine yeni damarlar (neovaskülarizasyon) büyümeye başlamaktadır. Ortaya çıkan bu neovaskülarizayonlar, kanamakta ve süreçte fibrovasküler traksiyon membranlarına transformasyon göstererek retinanın ayrışmasına (dekolman) yol açmaktadır.21
Retinanın normal damar gelişimi de vasküler gelişimin disrüpsiyonu da ardından gelen neovaskülarizasyonun ortaya çıkması ve gelişmeye devam etmesi de hep vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) ve diğer sitokinlerin ekspresyonunun regülasyonu yoluyla gerçekleşmektedir.22-28
İnsülin benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-1), VEGF ile interaksiyona girerek normal retina vasküler gelişimine destek olur.29 Nitekim IGF-1’in ROP patojenezindeki rolünü araştıran çalışmalar, serum IGF-1 konsantrasyonlarında azalma ile ROP gelişimi arasında bir ilişki saptamışlardır. 30-33
Düşük IGF-1 seviyelerinde, damarların gelişmesi duraksar, matüre olma sürecindeki avasküler retina hipoksik hale gelir ve VEGF artmaya başlar. Ardından IGF-1 düzeyleri arttıkça kritik bir düzeye eriştikten sonra neovaskülarizasyon başlar. Spesifik bir VEGF reseptörünün aktivasyonu, gelişmekte olan retina damarlarını koruyabilir ve oksijen ve sebep olduğu serbest radikal hasarı aracılığıyla uyarılan retina iskemisine engel olur. Bu durum yenidoğan farelerde yapılan bir deneysel çalışmada ortaya konulmuştur; VEGF reseptörü VEGFR-1, plasental büyüme faktörü-1 (PIGF-1) ile aktive edilince hiperoksiye bağlı olarak ortaya çıkan retina damar obliterasyonu anlamlı düzeyde azalmıştır (%22’ye karşı %5) ve neovaskülarizasyon indüklenmemiştir.34 Oysa diğer VEGF reseptörü VEGFR-2’nin uyarılması vasküler sağlıklılığın idamesine etki yapmamaktadır.
ROP, yıllarca salt vasküler patojenezi öne çıkarılarak değerlendirilmiştir. Oysa ROP fotoreseptör gelişimini de etkileyen bir hastalıktır. Zira retinanın vasküler yapısının gelişimi nöral yapının gelişiminden bağımsız olarak değerlendirilemez.35 Nitekim retina duyarlılığı (sensitivite) ve yanıtlılığının (responsivite), 30 ila 72 haftalık postmenstrüel yaşta (PMA) elektroretinografi ile değerlendirildiği bir çalışmada, prematürelikte (ROP olsa da olmasa da), fotoreseptör gelişminin bozulduğu, fotoreseptör hücreleri etkileyen bu durumların (örn. ROP, ROP tedavisi) sensitiviteyi düşürdüğü ve retinanın nöronal davranışının ekstrauterin deneyimlerden etkilendiği ortaya konulmuştur.36-37
ROP patojenezine ilişkin ileri sürülen tüm görüşler kanaatimce çok temel bir kavramı göz ardı etmektedir: prematüreliği. İleri sürülen tüm mekanizmalar matür bir doku tepkisi ölçüsüyle değerlendirme yapmakta ve buna dayanarak görüşler ileri sürmektedir. Oysa henüz matüre olmamış tüm özelliklerini kazanmamış retinanın ve/veya vasküler yapının türlü sitokinlere veya kimyasallara matür bir doku gibi reaksiyon verip vermeyeceği gözardı edilmektedir. Nitekim iki ana teorinin ortak son yolu avasküler iskemik bir retina alanının ortaya çıkması ve bunun da iskemik uyaranla VEGF aracılı bir neovasküler yanıta neden olmasıdır. Yani tüm teori ve hipotezler sonunda ROP’un bir neovasküler reaksiyon olduğu noktasında birleşirler. Oysa klinik karakteristikleri itibariyle ROP aslında klasik bir iskemik neovasküler retina hastalığı gibi davranmaz. Zira iskemik neovasküler retina hastalıklarının son ortak yolu neovasküler glokom iken ROP en ileri safhasında bile neovasküler glokom ortaya çıkarmaz. Yine iskemik neovasküler retina hastalıklarında, neovasküler cevap, retinanın farklı alanlarında dağınık olarak, (NVE - Neovascularisation of Elsewhere), optik sinir başında (NVD- Neovascularisation of Disc), iris veya ön kamara açısında (NVI – Neovascularisation of Iris, NVA - Neovascularisation of Angle) ortaya çıkar. Oysa ROP’ta en ileri safhada bile bunlar gözükmez. Ön segmentte görülen rubeozis iridis, daha çok vasküler angorjman olup tunika vasküloza lentisin bir tip rekanalizasyonu gibidir. Bu durum, özellikle ROP vitrektomilerinde daha net olarak doğrulanır. Ameliyata başlanır başlanmaz sklerotomilerin açılmasını takiben saniyeler içinde rubeozis iridis kaybolur. Zira sklerotomiler siliyer cisimden geçerken kanama yoluyla uveal kan akımını dekompresse eder ve vasküler konjesyonun azalmasıyla saniyeler içinde rubeozis iridis kaybolur. Üstelik, iskemik neovasküler hastalık olması nedeniyle tüm avasküler retinanın laser veya kriyoterapi ile ablate edilmesi gerektiği savı da kendi klinik deneyimlerimde doğrulanmamıştır. Olguların çoğunda sadece demarkasyon hattı ve üzerindeki evre-3 alanları içine alan sınırlı bir laser uygulaması da hastalıkta regresyon sağlamakta ve laserle ablate edilmemiş avasküler alan, vasküler yapının laserli alanı köprüleyerek geçmesi sonrasında vaskülarize olabilmektedir.38-39 Ayrıca bu hipotezlerin hiç birisi, diğer iskemik neovasküler retina patolojilerinde görülmeyen demarkasyon hattı (evre-1 ROP), tümsek (evre-2) ROP gibi bulguları ve/veya spontan regresyon durumunda vaskülatürün demarkasyonu aşarak perifere doğru normal bir şekilde büyümeye devam etmesi yoluyla düzelebilmesinin ROP’ta niçin ve hangi patogenetik mekanizmayla ortaya çıktığını ya da diğer iskemik neovasküler retina hastalıklarında niçin görülmediğini açıklayamamaktadır.
Haftada 50 ila 100 ROP olgusunu içeren yaklaşık 15 yılı bulan tecrübemle şunu vurgulamak isterim ki ROP patojenezine ilişkin hipotez kurgulanırken doku matürasyonu ve doku diferansiyasyonu gerçekleri gözardı edilmemelidir. Matürasyon bilimsel olarak diferansiyasyon kavramından ayrı düşünülemez. Aslında matürasyon süreci aynı zamanda doku diferansiyasyon sürecini de kapsar. Fekondasyondan itibaren tüm yaşamda -hatta ölüm ve pütrefaksiyon süreci de dahil- sözkonusu olan diferansiyasyondur. Doku ve organların, olgunlaşması ve fonksiyon kazanması ambiguiteden çıkıp diferansiye olmasıyladır. Doku immatür oldukça anatomik ve fonksiyonel olarak daha kötü diferansiye yani daha ambigiozdür. Nitekim bu ambiguitenin en karakteristik örneği ambigious genitaliadır. Oküler dokuların matürasyonu da doku katmanlarının demarkasyonlarının ortaya çıkması yani doku katmanlarının diferansiye olmasıyladır. Özellikle vitreoretinal arayüzey diferansiyasyonu doğum sonrası on yıllarca devam eder ve vitreus ve retinanın ayrışmasıyla yani posterior vitreus detaşmanı (PVD) ile sonlanır. Toplumda 65 yaş üzeri popülasyonun %75’inde PVD gelişmiştir.40 Yine çocukluk çağında vitreoretinal arayüzey sıkı sıkıya yapışık olduğu için vitreoretinal cerrahilerde mekanik olarak zorlamayla bile vitreusun retina yüzeyinden ayrılması çok zordur.41
ROP patojenezine ilişkin kendi geliştiridiğim ve “psödoretinalizasyon veya misretinalizasyon” adını verdiğim hipotezim, prematüreliği esas alarak vitreoretinal arayüzeyin ambiguitesi üzerine kuruludur. Bu hipotezime göre immatür vitreoretinal arayüzeyin ambiguitesi yani vitreus ve retina demarkasyonunun net olarak belirginleşmemiş olması, patojenezde esastır. Vitreoretinal arayüzeyün demarkasyonunu sağlayan, retinanın en yüzeyel tabakası olan ve Müller hücre uzantılarını da içeren internal limitan membran (ILM)dır. Retinanın vitreusa bakan tarafında yani iç yüzeyindeki sınırlarını (limitlerini) belirleyici olduğu için adı internal limitan membrandır. İnternal limitan membran, vitreoretinal cerrahilerde retina yüzeyinden soyulabilen ve oftalmoskopik muayenede, oftalmoskopun ışığının, retina yüzeyinden cilalanmış bir yüzeyden yansıyormuş gibi parlamasını sağlayan, selofan benzeri bir katmandır. Prematüre retina yüzeyi oftalmoskopik muayenede mat iken olgunlaştıkça retina yüzeyi parlaklık kazanmakta yani ILM de o denli matüre olmaktadır. Nitekim ROP muayenelerinde retina yüzeyi, normal sağlıklı retina gibi oftalmoskop ışığını cilalı bir yüzey gibi yansıtmaya başlamışsa bu matürasyonun yolunda gittiğinin bir habercisi olarak kabul edilmelidir. Normal bir gelişimde ILM olgunlaştıkça, vitreoretinal arayüzeyin diferansiye olmasını sağlamakta vitreus ile retina planlarını ayırarak iki doku arasındaki demarkasyonunun belirmesine yol açmaktadır. Optik sinirden itibaren perifere doğru büyüyen retina vaskülatürü de retina yüzeyinden ilerlerken ILM, gelişmekte olan bu retina vaskülatürünü de örterek perifere doğru matüre olmaktadır. Yani matüre olan ILM, optik sinir başından itibaren retina vaskülatürü ve retinayı birlikte yüzeyden bir katman olarak örterek paketlemekte aynı zamanda vitreus ve retina planlarını birbirinden ayırmaktadır. Şu halde, ILM matürasyonu, bir bakıma, vitreoretinal arayüzeyi ayrımsayarak üretilen retina vaskülatürünün retina düzlemine sınırlanıp perifere ilerlemesine kılavuzluk etmektedir. Benim “psödoretinalizasyon veya misretinalizasyon” adını verdiğim bu hipotezime göre ROP’un patojenezinde ilk aşamada sözkonusu olan vitreoretinal arayüzeyin matürasyonunun gerçekleşememesidir. ROP’a neden olan faktörler, hipoksi, hiperoksi, serbest oksijen radikalleri vs. ILM matürasyonu sürecini sekteye uğratmakta ve bu durum üretilen ILM glial materyalinin perifere doğru ayrışamayan vitreoretinal arayüzeyde önce bir hat olarak birikmesine (evre-1 ROP) yol açmaktadır. Glial materyal birikimi arttıkça ve avasküler alana doğru ilerlemeye devam edemeyen retina vaskülatürü orientasyon değiştirmekte ve arteriyo-venöz şantlar oluşturmaktadır. Bu durum da tümsek (evre 2 ROP) ve plus hastalık olarak ortaya çıkmaktadır. Bu aşamada maturasyonunu normal şekilde devam ettiremeyen ILM nedeniyle diferansiye olamayan ambigiöz kalan alandan retina vaskülatürü retina planından saparak vitreus jeli içinde doğru büyümeye devam etmektedir. Yani normal retina vaskülogenezi retina planında değil vitreus jeli içinde devam eder ve ILM oluşumunda rol alan Müller hücre uzantıları da vitreus içine doğru uzanmaya başlar. Nitekim ROP membranlarında yapılan ultrastrüktürel bir çalışmada muhtemelen Müller Hücrelerine tekabül eden retinanın glial hücrelerinin, ILM’yi fragmente ettiği ve vitreus jelinin içine doğru uzandığı gösterilmiştir.42 Vitreus jeli içine doğru ilerleyen vaskülogenez, vitrues jelini retina planı zannederek tıpkı retina için yaptığı gibi bir vasküler ağı vitreus içine yanlışıkla kurduğundan hipotezimi “mis-retinalizasyon” veya “psödo-retinalizasyon” adıyla tanımlamaktayım.
Bu aşamadan sonra hastalıkta regresyon ILM’nin posteriordan anteriora doğru mature olarak vitreus jeli içine doğru büyüyen vaskülatürü kesip köprüleyerek vaskülogenezin tekrar retina planına doğru ilerlemesini sağlamasıyla mümkündür. Bu başarılabilirse retina vaskülatürünün demarkasyonu köprüleyip yeniden avasküler alana doğru ilerlemeye başladığı görülür. Vitreus jeli içine yönelmiş eski evre-3 alan da yavaş yavaş regresyona başlar, vasküler yapı içine kan akımı durur ve vitreus içi opasitelere dönerek retina planından separe olur. Zamanla saydam jel vitreus içinde tamamen kaybolur veya evre-3 sekeli hayalet vasküler yapıya diğer adıyla vitreus tüllerine (vitreous veils) dönüşerek devam eder. Nitekim yapmış olduğum demarkasyon alanıyla sınırlı laser uygulaması, vaskülogenezin vitreus içine doğru devam etmesini duraksatarak ILM matürasyonuna ve vitreus içine doğru yönelmiş vasküogenez bölgesi olan demarkasyon hattı üzerinden geçip vaskülogenezin tekrar retina planına doğru yönelmesine imkan sağlamaktadır.38
Güncel tedavide esas rol kazanmaya başlayan anti-VEGF tedavi de benzeri bir şekilde vitreus jeli içine doğru devam eden vaskülogenezi baskılayarak aynı şekilde ILM’nin matüre olmasına zaman vermektedir. Özellikle anti-VEGF tedaviye başladığım son 2 yıllık süreçte tecrübe ettiğim önemli klinik gözlemlerimden bir tanesi de anti-VEGF tedavisi alan infantların, tedavi sonrasında, oksijen ihtiyacında azalma, erken dönemde bir kaç gün kilo azalması olsa bile hemen akabinde hızla kilo alma, emme refleksinin iyileşerek hızla oral beslenmeye geçme gibi sistemik yönden de iyileşme göstermeleridir. Bu gözlemle birlikte aslında ROP, bronkopulmoner displazi (BPD), nekrotizan enterokolit (NEC) gibi sıklıkla birliktelik gösteren prematüre bebekteki önemli morbidite nedenlerinin, doku planlarının prematüreliğe bağlı ambiguitesi ve bununla ilişkili normalden sapmış vaskülojenezi esas alan bir ortak patojenetik mekanizmaya sahip olabileceği yönünde bir spekülasyon yapmak bilimsel temelden yoksun olmaz. BPD’de alveoler kapiller ağın, NEC’te intestinal kapiller ağın gelişimlerinin ROP’ta retinal kapiller ağın gelişimiyle bir analoji kurularak düşünüldüğünde, anti-VEGF tedaviye alınan olumlu sistemik yanıta dair klinik gözlemle birlikte, bu 3 klinik antitenin ortak bir patojenetik mekanizmaya sahip olabileceği görüşü makul ve bilimsel bir mesnede kavuşur. Ancak bunların kontrollü prospektif klinik ve deneysel bilimsel çalışmalarla kanıtlanmaya ihtiyacı vardır.
ROP gelişimi için en önemli risk faktörü prematüreliktir. Buna karşın 50’den fazla bağımsız risk faktörüne de dikkat çekilmiştir. Multivariyans analizde, düşük doğum ağırlığı, düşük gestasyon yaşı, bir haftadan daha fazla yardımlı ventilasyon, sürfaktan tedavisi, yüksek volümde kan transfüzyonu, kümülatif hastalıkların ciddiyeti, hiperglisemi, insülin tedavisi, yüksek serum homosistein seviyesi bağımsız olarak yüksek ROP sıklığı ile ilişkili bulunmuştur.42-49
Diğer muhtemel risk faktörleri, sepsis, kan gazı ölçümlerinde fluktuasyonlar, intraventriküler kanama, bronkopulmoner displazi, sistemik fungal enfeksiyon, prematürelik anemisinin tedavisi için erkenden eritropoiten tedavisidir. Ayrıca longitidünal kilo alımı ve serum IGF-1 ve IGFBP-3 konsantrasyonları ile ROP gelişimi arasında bir ilişki bulunmuştur.29,31,32,44-52
Yüksek arteryel oksijen basıncı da ROP ile ilişkili bulunmuşsa da konu sadece hedef oksijen konsantrasyonunun belirlenmesinden ibaret değildir zira hedef oksijen konsantrasyonunun düşürülmesi mortaliteyi arttırmaktadır.53-54
Tüm dünyada hastalığın retinadaki uzanımına ve ciddiyetine uniform ve standard bir yaklaşım sağlanabilmesi için Uluslararası ROP Sınıflaması (The International Classification for Retinopathy of Prematurity - ICROP) kullanılmaktadır.55-56 Hekimlerin, sağlık çalışanlarının ulusal ve uluslararası planda kolloboratif çalışabilmesi de ortak dil, ortak sınıflama kullanılmasıyla sağlanmaktadır. Bu sınıflamada 4 ana unsur değerlendirilir: Zon, Evre, Uzanım, Plus hastalığın varlığı ya da yokluğu. Kolay anlaşılabilmesi için tarafımdan hazırlanmış http://youtu.be/L6xSBF7hwRY?list=UUr2AWQlgbWOWq_7DZ68vYwg linkindeki video animasyonu izlemeniz önerilir.
Zonlar -- Retinopatinin retinadaki lokasyonunu belirtmek için optik sinir merkezde olmak üzere 3 adet zon belirlenmiştir.
Evreler -- Hastalık şiddetine göre 5 evreye ayrılır.
Doğal süreçte, Evre 1, 2 ve 3 sırasıyla medyan postmenstrüel 34.3, 35.4 ve 36.6. haftalarda ortaya çıkar.57
Uzanım -- Hastalığın retina yüzeyindeki yayılım şiddetini belirlemek için retina 30o’lik sektörlere ayrılır. Yani klasik 12 saatlik çemberi ifade eder: tümleşik 5 saatlik alanda evre 3+, 2 saatlik alanda evre-2 vs...gibi.
Plus Hastalık – Retinanın arka kutbunda arteriol ve venüllerin standard fotoğrafta56 tanımlandığı gibi dilate ve tortöz (kıvrımlanmış) olması halidir. ROP’un ciddi düzeyde olduğuna işaret eder. Ridge içinde yaygın bir arteriyo-venöz şant oluşumuna bağlıdır ya da VEGF’in retina damarları üzerine yaptığı direkt bir etki de olabilir. Ortaya çıktıktan sonra hastalık hızlı bir ilerleme gösterecektir. Vitreus bulanıklığı, iris damarlarında angorjman (dolgunluk, gerginlik), pupillanın iyi dilate olamaması da kimi zaman plus hastalığa eşik edebilir.56
ROP’un nadir ama daha ciddi bir formu “agressif posterior ROP – APROP” olarak tanımlanır. APROP, posteriorda yerleşik, diğer retina bulguları daha müphem ama ciddi plus hastalığının varlığı ve hızlı ilerlemesiyle karakterize ROP tablosudur. Prognozu, konvansiyonel ROP’tan daha kötüdür.56
Pre-plus hastalık, arka kutuptaki vaskülatürün henüz plus hastalık denilebilecek kadar belirgin olmayan başlangıç düzeyde dilate ve tortöz hale gelmesidir.56
Eşik (Threshold) Hastalık – Zon-I veya II’de kesintisiz 5 saatlik veya ayrışık toplam 8 saatlik plus hastalıkla birlikte evre-3 hastalık varlığıdır. CRYO-ROP çalışmasıyla ortaya konulmuş bir tanımdır ve hastalığın kriyoterapiye alınması gereken düzeyine işaret etmektedir. 58
Eşik Öncesi (Pre-Threshold) Hastalık – Aşağıdakilerden en az birisi olarak tanımlanır.59
Yüksek Riskli Pre-Threshold Hastalık aşağıdakilerden en az birisi olarak tanımlanır:59
Doğal Süreç
ROP’un klinik seyri, postanatal yaştan çok postmenstrüel yaş (PMA) ile korele olarak gider. ROP tipik olarak postmenstrüel (PM) 34. haftada ortaya çıkarsa da 30 ila 32 hafta kadar erken de görülebilir.15 ROP, PM 40 ila 45.haftaya kadar düzensiz bir şekilde ilerlemeye devam eder ancak büyük çoğunluğunda spontan olarak geriler. Bir doğal süreç çalışmasında doğum ağırlığı 1250 gram ve altında olan infantların 2/3’ünde ROP gelişmiş ve tedavi sadece %6’sınde gerekmiştir.15
ROP’un regresyonu PMA ve hastalığın lokasyonuna bağlıdır. Doğal süreci araştıran 766 bebeği inceleyen bir çalışmada olguların %90’ında 44. haftadan evvel olmak üzere ortalama 38.6 PM haftada gerileme başlamıştır. ROP, zon-II’den III’e ilerleyerek regresyona giren olguların %99’unda sorunsuz düzelmiştir. Seri muayenelerde, Zon-III’e sınırlanmış ROP olgularında asla parsiyel veya total retina dekolmanı gelişmemiştir.60
Tedavi edilmemiş ROP olgularında oküler sonuçlar kötüdür. Bu sonuç CRYO-ROP çalışmasına dahil edilen bebeklerin düzeltilmiş 5.5 yaşında yapılan değerlendirmesinde de ortaya konulmuştur.58
Tarama Protokolü
Değerlendirme – Muayene, işlemden yaklaşık yarım saat evvel başlanmış %0.5 tropikamid ve %2.5 fenilefrin damlaların, 5’er dakika ara ile 2-3 kez uygulanıp pupillaların olabildiğince tam dilate olması sağlandıktan sonra indirekt oftalmoskopla ve 20 veya 28 dioptrilik asferik lens kullanılarak yapılmalıdır. ROP’un gözden kaçmaması için mutlaka sklera depresyonu ile periferik retina da izlenerek yapılmalıdır. Gerek bu manipülasyon gerekse de damlalar çeşitli sistemik etkiler yapabilir; daha çok bradikardi olmak üzere kardiyak aritmilere yol açabilir. Bu nedenle tüm muayene boyunca bebeğin dikkatli gözlemlenmesi çok önemlidir. Topikal anestetik kullanılması muayeneyi yapan hekimin tercihine bağlıdır.61
Tarama Kriterleri -- American Academy of Pediatrics (AAP)’in Oftalmoloji Bölümü, American Academy of Ophthalmology (AAO), American Association for Pediatric Ophthalmology and Strabismus (AAPOS) ve American Association of Certified Orthoptists (AACO)’in ortak protokolü uyarınca doğum ağırlığı 1500gram ve altında olan veya gestasyon yaşı 30 haftadan düşük tüm prematüre bebeklere ROP tarama muayenesi yapılmalıdır.62 Ancak sözkonusu protokol metni girişinde bu protokülün ancak Amerika Birleşik Devletleri içinde geçerli olabileceğini, yazılanların ancak tavsiye niteliğinde olduğunu, başka ülkelerde lokal olarak başka kriterlerin geçerli olabileceğini, protokolün bilimsel bir çalışma presizyonu ile düzenlenemeyeceğini, protokolde geçen tüm önerilere uyulduğunda bile eksik ya da fazla sayıda hasta refere edilmesinin sözkonusu olabileceğini ve önerilen tarama kriterlerinin güven aralığının (konfidensinin) %99 olduğunu ifade eder.62 Dolayısıyla bu protokolün tüm ülkeler için geçerli olması mümkün değildir. Örneğin bir Kanada çalışması doğum ağırlığı 1200gram ve altında olanların taranmasının en fazla bedel-yarar dengeli strateji olduğunu ileri sürmüştür.63 Nitekim ülkemizde bizlerin yaptığı çalışmalarda da Türkiye için emniyetli taramanın PM yaşı 34.hafta ve altında olan ve doğum kilosu 2000 veya 1850 gramdan düşük infantları kapsaması gerektiği ortaya konulmuştur.18-19
Ayrıca tarama protokolü her bir yenidoğan yoğun bakım ünitesince, kendi göz hastalıkları departmanı ile birlikte yeniden düzenlenmelidir. Tarama yapılan bebeklerin tedavi gerektiren ciddiyette olanları olgunun doğum kilosu ve doğum haftasına göre farklı oranlar içermekle birlikte ortalama %8 civarındadır.62
İlk tarama muayenesi doğum yaşı PM 27.haftaya kadar olan bebeklerde PM 31.haftada, PM 27.hafta ve sonrasında doğmuş bebekler için postnatal 4.haftada yapılmalıdır. Dolayısıyla PM 25.haftalık doğmuş bir bebek için ilk muayene doğum sonrası 6.haftada, 26.haftalık doğmuş bir bebek için 5.haftada yapılmalıdır.
Tüm bu muayenelerin organizasyonu hastayı takip eden primer doktorun sorumluluğundadır. ROP muayenesi vakti gelen bir bebeğin başka bir hastaneye transferi veya taburcusu sözkonusu olacaksa ROP muayenesinin yapılabilirliğinden emin olunmadıkça, ROP muayenesi yaptırmaksızın taburcu veya transfer işlemi gerçekleştirilmemelidir.62
Ancak ROP muayenesi ve tedavisi yapabilen hekim veya merkez sayısı az olan ülkemiz gibi koşullarda, bünyesinde ROP muayenesi yapan göz hekimi bulunmayan özel ve hatta kamu hastaneleri bile varken, yenidoğan bebeklerin sorumluluğunu alan hekimlerin, türlü sistemik risklere sahip bebeği ya ROP muayenesi yapılan merkeze sevk ederek hayati risklerini almak ya da bu sevki gerçekleştirmeyerek olası körlük riskini almak ve her iki durum için de medikolegal sorumlulukları tek başına üstlenmek zorunda bırakılması bu alanda mutlak bir ulusal konsensüs gerekliliğinin açık kanıtlarıdır.
ROP’un Erken Tedavisi (ETROP- Early Treatment for Retinopathy of Prematurity) Çalışması sonrasında ROP’un tedavi endikasyonu en az Yüksek Riskli Pre-threshold hastalık diğer adıyla tip-1 Prethreshold şiddetinde hastalık varlığı olarak kabul edilmiştir.59 Bebeğe tedavi endikasyonu konulduktan sonra tedavi işlemi mümkünse takip eden ilk 72 saat içinde gerçekleştirilmelidir.62
Günümüzde ROP tedavi yöntemleri erken dönem için laser veya kriyoterapiyi içeren ablatif tedavileri veya anti-VEGF tedavisini, evre-4 ve 5 için sklera çökertmesi ve vitrektomi cerrahilerini kapsar.
Ablatif Tedaviler (Kriyoterapi, Laser Fotokoagülasyon)
ROP’un klasik tedavi metodu avasküler retinanın termal ablasyonudur. CRYO-ROP çalışmasında termal ablasyon “dondurmak” yoluyla yani kriyoterapi ile yapılmış ve tedavi, olguların yaklaşık %75’inde başarı sağlamıştır.58 Ancak kriyoterapi olguların toplamda %25’inde başarısız kalmışsa da özellikle posterior yerleşimli olgularda başarısı %0’lara kadar düşmektedir.
ETROP çalışmasında ablatif termoterapi yöntemi olarak laser fotokoagülasyon kullanılmış ve başarı %90’ların üzerine çıkmıştır.59 Bu yüksek başarı oranına rağmen laser tedavisi ile de özellikle ileri derecede immatür, zon-I veya zon-II posterior (zone-II’nin zon-I’komşu %50’lik kısmı) olgularda yine kimi tip-I pre-threshold , threshold ya da APROP hastalıkta başarı %0’lara kadar düşebilmektedir.
Anti-VEGF (Bevacizumab) Tedavisi
Özellikle laserin de başarısız olduğu zon-I ve zon-II posterior yerleşimli olgularda ROP tedavisini devrim niteliğinde değiştirmiş bir tedavi seçeneğidir. Esas olarak kolon kanserlerinin tedavisinde kullanılan bir monoklonal antikor olan bevacizumab, yaşa bağlı makula dejenerasyonu, diyabet retinopatisi, prematürelik retinopatisi gibi oküler rahatsızlıklarda off-label olarak kullanılmaya başlanmıştır.64
Laser veya kriyo ile tedavi edilemeyecek kadar ağır olguların düzelmesini sağladığı gibi retinanın ablate edilmeksizin kurtarılabilmesini mümkün kılması tedavinin en büyük avantajlarıdır. Ayrıca ablatif tedavilere kıyasla daha kolay uygulanması, ön segment opasiteleri nedeniyle laser uygulanamayan olgularda bile tedavi imkanı sağlaması, uygulama esnasında infanta daha az stres uygulaması, yatak başında uygulanabilir olması diğer potansiyel avantajlarıdır.64 BEAT-ROP çalışması, intravitreal bevacizumab (IVB) tedavisi ile laser tedavisini, tedavi sonrası hastalığın rekurrensini esas alarak, kıyaslamıştır. Çalışma IVB tedavisini zon-I olgularda lasere kıyasla anlamlı düzeyde daha başarılı bulurken (rekurrens: IVB grubunda %6, laser grubunda %42), zon-II olgularda fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (rekurrens IVB grubunda %5, laser grubunda %12). Zon-II’de rekürrens oranlarının %5’e kıyasla %12 olması istatistiksel anlamlı olmasa da böyle bir fark, çok sayıda tedavi yapılan merkezlerde hissedilir düzeyde sonuçların ortaya çıkmasını sağlayabilir. Zira bu oran tedavi edilen her 100 göz için ilave 7 adet gözün tedavi edilebilmesi ya da edilememesi demektir ki bu istatistiksel anlamlılık taşımasa da tedavi sayısı yüksek merkezlerde klinik değeri olabilecek bir farktır.
Ben 2011 tarihinden itibaren anti-VEGF tedavisine başlayıp, bir süre laser ile birlikte destek tedavisi olarak kullandıktan sonra yaklaşık 1 yıllık süreçte anti-VEGF monoterapiye geçtim. Yapmış olduğumuz bir klinik çalışmamızda 122 olgu ve toplamda 253 adet injeksiyonu içeren serimizde ilk doz başarı oranı %95, ikinci doz sonrası %98 ve üçüncü doz sonrası %100 olarak tespit edilmiştir.
Halen Amerikan protokolüne göre zon-I olgular için IVB önerilmektedir. Ancak aynı ROP tablosu için zon, evre, plus, pre-plus değerlendirmelerinin ROP uzmanları arasında anlamlı düzeylerde farklılıklar gösterebilmesi,65-66 ROP’un diğer hastalıklar için olduğu gibi “Hastalık yoktur! Hasta vardır!” ilkesine uyumlu bir şekilde farklılıklar gösterebilmesi, IVB uygulamasının en ağır olgularda bile gösterdiği yüksek başarı oranlarıyla birlikte düşünüldüğünde, anti-VEGF monoterapinin ROP tedavisinde altın standard olma namzeti olduğu kuşku götürmez. Hatta bizim 2 yılı aşan klinik deneyimimizde müşahade ettiğimiz anti-VEGF tedavi sonrası sistemik gidişatın da daha iyi olması ile birleştirilince, ROP’un BPD, NEC gibi diğer morbidite nedenleri ile birlikte sistemik yolla tedavi edilmesi seçeneğinin yakın bir gelecekte karşımıza çıkması muhtemeldir.
Sklera Çökertmesi ve Vitrektomi Cerrahileri
Genel yaklaşım olarak ROP’ta cerrahi tedavilerde anatomik başarı sağlasa bile fonksiyonel başarılar düşük kalmaktadır.
Seçilmiş kimi Evre 4 ve geç dönemde ortaya çıkmış Evre 5 olguların sklera çökertmesi ile tedavi edilebilmeleri mümkündür.67
Kendi olgu serimizde seçilmiş 36 olguya Mayıs 2007 - Mayıs 2009 tarihleri arasında uyguladığımız lensi koruyan vitrektomi (LKV) cerrahisi sonrasında anatomik başarımız %56 iken ambulatuar düzeyde görme başarısı %10’ye kadar inmektedir.68
Nitekim Amerika’da yıllardır ROP vitrektomisi uygulayan kimi merkezler fonksiyonel sonuçların kötü olması nedeniyle bu cerrahiyi terk etmiştir. Biz de bu cerrahileri eskisi kadar sık yapmıyoruz. Zira başarısız cerrahiler sonrası elde edilen estetik neticeler de aileler için daha kabul edilemez kalmaktadır.67
Yılları bulan tecrübemizle şunu söylememiz gerekir ki ROP’ta sonuç getirmeyecek bir vitrektomi cerrahisini uygulamak yerine hiç cerrahi tedavi uygulamamak daha iyidir. Son yıllarda özellikle yeni başlayan merkezlerde vitrektomi cerrahisinin kimi zaman endikasyon sınırları da genişletilerek daha sıkça uygulanan bir tedavi haline getirilmesi mevcut teknikler ve imkanlarla ROP’ta vitrektomi cerrahisinin kötü sonuçlarını değiştirmeye yetmeyecektir.
KAYNAKÇA